一、引言

在所有研究、生产、上市期间的国家局检查以及第三方审计，在质量控制检查时一定会重点检查对照品管理，自制对照品标定与管理是重中之重，这里主要分享企业自制对照品标定方法以及通过检查的经验。

二、相关概念

1.标准物质：系指用于校准测量仪器和装置、评价测量分析方法、测量物质或材料特性值的一种或一类物质，有官方特别赋值和权威保证；如对照品、标准品、标准溶液等。

2.对照品：系指采用理化方法进行鉴别、检查或含量测定时所采用的标准物质，其特性量值一般按纯度（%）或百分含量（%）计。

3.标准品（CP）：系指用于生物检定或效价测定的标准物质，其特性量值一般按效价单位（或ug）计物质。

4.对照品与标准品（USP/EDQM）：一般系指化学药品主成分对照品、杂质对照品。

5.涉及整个分析测试行业，具体分类如下：

三、对照品＆标准品的分级

一级对照品：由法定官方制备并赋值公布的，企业选用，比如：中检院、国家检验总局、USP、EDQM等。

二级对照品：由企业内部采用一级对照品对自己制备的工作对照品进行标定，并由法定官方进行确认；官方认可的第三方，如知名度较高TLC、TRC、HIC等。

三级对照品：无官方法定对照品，由企业自制，并采用质量守恒法进行标定，经由官方或有资质的机构进行鉴定确认。

四、自制对照品标定程序

1.自制工作标准品/对照品，此处主要指化学对照品，分主成分对照品、杂质对照品；由企业自行制备提纯或购买进行标定并进行4大谱进行结构确证。

2.对照品分类：

①定性用：主要用于进行鉴别用，无需进行精确赋值，判定时不进行计算。

②定量用：主要用于含量测定用（包括杂质限度含量检测），需要进行精确赋值。判定时需要进行计算。

3.对照品价格较昂贵，或对照品用量非常大，再者买不到法定对照品时，可以从试剂公司购买对照品或自制对照品，此时，需先标化对照品，方可使用。对于企业本着经济节约原则，以及可获得便利性，强烈建议自制对照品并标定。

4.自制工作标准品/对照品标定方法：一般按照质量守恒法进行赋值，目前医药行业主要参照《国家药品标准物质研制技术要求》里规定的计算方法为对照品含量%=色谱纯度×（%-水分%-残留溶剂%-炽灼残渣%），以及WHO计算方法为对照品含量%=%-有机杂质%-水分%-残留溶剂%-炽灼残渣%；以及现在TGA法、核磁定量法。

5.对照品标定纯度要求

6.对照品标定标定方法选择

7.标定程序

1）采用有关物质方法对对照品（主成分、杂质）进行纯度初检；初次纯度检测结果达标即可进入下步；若达不到初检结果标准，可进行精制直到初检达标。

2）自制工作对照品初次全检合格后，送检4大谱鉴别结构确证：IR、UV、NMR、MS，其中IR、UV公司已进行确认；4大谱检测合格后，进入标定程序。

3）有法定标准品-外标法标定主成分：

检测项目：水分、残留溶剂含量测定：双人标定（含量测定方法）

结果计算：

公式中：Au-自制工作对照品峰面积；

AS-药典官方法定对照品峰面积；

CS-药典官方法定对照品浓度；

Cu-自制工作对照品浓度；

P-药典官方法定对照品百分含量；

W%-自制工作对照品水分；

RS%-自制工作对照品残留溶剂；

要求：单人标定对照品溶液-1（前5针）峰面积RSD%和进样6次峰面积RSD%应不得过0.5%；对照品溶液-1与对照品溶液-2响应因子比值应在0.98-1.02范围内，3份自制工作对照品标定含量RSD%应不得过0.5%；

双人标定的对照品溶液-1响应因子比值应在0.95-1.05范围内，双人6份自制工作对照品标定含量RSD%应不得过0.8%。

3）无法定对照品品-主成分标定：

检测项目：水分、残留溶剂、炽灼残渣、或TGA检测

纯度测定：双人检测（有关物质方法）

3计算：含量（%）=纯度%×（%-水分%-残留溶剂%-炽灼残渣%）

或含量（%）=纯度%×（%-TGA%）

4要求：单人标定6份自制工作对照品标定含量RSD%应不得过0.5%；

双人12份自制工作对照品标定含量RSD%应不得过0.8%。

4）无法定标准品-杂质对照品标定：

检测项目：TGA检测

纯度测定：双人检测（有关物质方法）

计算：含量（%）=纯度%×（%-TGA%）

要求：双人标定6份自制工作对照品标定含量RSD%应不得过1.0%。

五、对照品官方检查准备

1.企业自制工作标准品/对照品，要有完整的制备记录；一定要有完整的制备工艺。

2.自制对照品要有完整的检验及标定记录；以及全套质量标准、检验标定SOP。

3.自制对照品结构确证要有完整的官方报告与图谱（盖章版、有资质）。

4.完整对照品管理台账（入账、领用台账、复标计划），所有相关往来票据。

六、结语

自制对照品标定以及管理十分重要，只要本着真实、科学有效管理，是很容易通过官方检查且被认可的。

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