编者语：我们曾经推送过多篇体内体外相关性的文章如：

难溶性药物达那唑的体内体外相关性——使用具有生物相关溶出介质的流通溶出方法

添加剂对于替米沙坦参比制剂与仿制制剂的体外溶出-吸收曲线和体内生物利用度的影响

增强水溶性差的阿托伐他汀的溶解度和生物利用度：体外、离体和体内研究

多篇文章，今天给大家推送一篇综述性报告，论述了目前体外行为试验预测口服制剂体内行为以及体内外相关性的能力。报告还总结了提高生物相关性试验预测的努力。与同行共享。

本文出处见下面截图：

口服给药剂型的生物相关性体外溶出试验—研讨会报告

ChristosReppas，Horst-DieterFriedelAmyR.Barker，LucindaF.BuhseToddL.CecilSusanneKeitel，JohannesKraemer，J.MichaelMorrisVinodP.Shah，MaryP.Stickelmeyer，ChikakoYomotaCynthiaK.Brown

摘要口服给药制剂生物相关的体外性能试验已成为评估药品的体内行为的重要工具。用体外试验来模拟口服制剂的胃肠道腔内的情况被称为生物相关性试验。生物相关性研究可以用来减少体内试验次数、降低体内生物等效性研究的风险。该报告回顾了目前体外行为试验预测口服制剂体内行为以及体内外相关性的能力。报告还总结了提高生物相关性试验预测的努力。该报告基于年的在华盛顿特区召开的口服制剂生物相关性体外行为试验研讨会的简报，（该研讨会是由国际制药联合会（FIP）的聚焦溶出/药物释放小组与美国药物科学家协会（AAPS）合作举办）以及同一主题的AAPS年会的专题讨论会。

关键词：生物相关性溶出体外试验口服给药剂型、质量控制

引言

FIP的聚焦溶出/药物释放小组与AAPS合作，在芝加哥AAPS年会上赞助了一次关于口服给药剂型的生物相关体外性能测试的研讨会，随后年在华盛顿特区举办了同一主题的研讨会。目的在于以下几点：

--1、介绍胃肠道腔内的环境及其模拟;讨论了现有的方法对评估口服给药制剂在胃肠道内的行为及其对血浆水平的影响的优点和挑战。

2、使用案例，讨论在产品开发过程中使用生理或生物相关性介质进行处方选择和优化。

3、使用案例，讨论对生物相关溶出度研究的回顾和效用，以评估产品性能属性。

4、提出并讨论当前生物相关的溶出方法预测体内行为和/或建立口服剂型成功的体外-体内相关性（IVIVC）的能力。

5、讨论改善生物相关测试的体内可预测性的努力。

6、总结监管机构目前对生物相关性试验的看法。

本报告总结了AAPS研讨会与聚焦FIP溶出/药物释放小组合作举办的研讨会的讨论和结论。报告作为专题讨论会/研讨会的总结报告发布，以征求科学、技术和监管界的意见。FIP计划就该主题和欧洲同行共同召开其他的研讨会，在会议之后，将发布一份最终立场文件，其中也包括对本文的评论。

基本原理

在过去15年，我们对胃肠道条件的认识有了显著性的提高。各种的模拟口服制剂在胃肠道行为的体外行为试验，即生物相关性试验，被提了出来。生物相关的溶出/释放系统被用来评估处方和食物对口服制剂血药浓度的影响。鲁米那的速释制剂在胃肠道内的崩解时间和树脂对胆酸螯合活性均能用体外试验成功的预测。

口服制剂的行为可以用体内试验进行间接评价（比如血浆浓度），或者用成像技术、胃肠道内的取样直接评价，也可以用体外试验研究评价(1,2).。

体内研究面临着伦理、高成本、技术等诸多问题。例如，药物的血浆水平取决于首过代谢、药物处置动力学等其他因素。在进食状态下，从胃肠道取样是困难的。用成像技术测量胃肠道的含量也很有挑战性。虽然动物的研究数据在药物开发过程中非常有用，但动物研究也存在着缺陷，例如它们对人类的适用性和模型均有限制。体外试验没有伦理学的限制，成本相比较较低(1).。

用体外试验来模拟制剂在胃肠道里的行为称之为生物相关性试验。生物相关性试验的主要假设是基于体外试验的条件越接近胃肠道，预测制剂在胃肠道行为就越有把握。然而，制剂行为的预测有时候并不需要对胃肠道条件的大量模拟，比如具有高溶解度和高胃肠道渗透性的API(3–7).。

理论观点

口服制剂的生物相关性研究主要是评估在胃肠道中，API从制剂中的释放/溶出。以及在整个吸收阶段，API在胃肠道里保持在溶液中和化学稳定性的能力。

生物相关性溶出/释放试验可用于：

1、预测API在胃肠道的溶解度和溶出度，从而选择更好的API(8),

2、预测胃肠道中制剂的行为，从而优化制剂（2）

3、建立先验模型，整合制剂行为、药物动力学特性和胃肠道生理条件，简化发展（9）

4、指导开发生物相关性的计算机模型（10）

5、指导开发QC的溶出度试验。

生物相关性的溶出/释放试验需要考虑流体力学（10））、通过时间以及介质组成。胃肠道的情况随胃肠道的部位和食物摄取的不同，差异很大(8).胃肠道的差异对以下药物的释放有关键性的作用：有着可变崩解特征的速释制剂(11,12)、难溶API（无论制剂类型）(13)、调释制剂（特别是单剂量非崩解制剂）(14)、应用特殊技术的剂型(例如脂质剂型)(15)。在这些情况下，需要考虑各种相关的生理因素，如pH值、缓冲能力、离子强度和渗透压、表面张力、胶束形成、剂型的消化率，以及释放部位的流体力学（16,10）。下面讨论两种常见情况。

难溶性API的速释制剂

很多新药和候选药物的水溶性不好，必须建立合适的生物相关性试验来预测制剂的行为。结合溶出动力学（通过评估合适的释放介质和药典的流体力学）与建模工具，建立制剂的体外行为与临床表现之间的机理联系（17,18）。

这样的联系使处方设计师和生物药剂学科学家能够快速探索“假设”情景，将溶出实验更接近临床水平，并促进质量设计（QbD）策略。数学模型和计算机对胃肠道环境的模拟在溶出度研究中的角色越来越重要(10,19)。模型和模拟的方法可作为一种有效的沟通工具，帮助药物开发团队中的不同学科的研究者理解溶出度数据。速释制剂的体内外相关性研究的方法已经提出来，但是发展和应用的不好。通过生理学药代动力学（PBPK）建模而来的生物相关溶出代表了获得IVIVC的另一种方法（20）。该方法允许将更简单的溶出试验的数据与更复杂的体外系统相结合。

根据年和年批准的新药，过饱和和潜在的沉淀可能是影响大部分口服速释制剂体内行为的因素[19个中的9个和22个中的10个（21）。对于体内的过饱和和沉淀的理解还需要进行更多的工作，需要考虑胃部和肠道环境两方面的影响。例如，实际上缺乏药物在人胃中沉淀的定量数据。API体内渗透性（差与良好），不同API过饱和趋势（22）、晶种（性质和数量）、辅料和食物组成（可能起到抑制沉淀作用）（23）、可消化脂质剂型口服后形成的脂质颗粒（24），这些几乎均没有数据。

现在有许多新的体外模型可用于评估过饱和度和沉淀，例如，在从胃的酸性环境转变到肠道上部的中性和含胆汁盐环境的情况下，可能影响到API维持在溶液中溶解的能力。这些包括转移模型（25）、人工胃十二指肠（ASD）模型（26）、FloVitro?模型（27）、TNO胃和小肠模型（TIM-1）（28），等等（29）。这些方法均可以提供建立体内外联系的工具，但他们需要用体内数据进行验证。最终，这些方法可能因为太复杂而不能用作标准的QC释放度试验，但可以在剂型开发期间与PBPK建模相结合使用，以证明对口服制剂的体内关键质量属性（CQA）的理解。

缓释制剂

多年来，缓释制剂的体外与体内相关性是基于经验性的方法。在某些情况下，这些方法很有价值。

对于缓释制剂，存在各种释放和吸收位点。因此，除了上述的影响速释制剂的因素外，例如释放的API的物理形式（悬浮液或水性（胶体）溶液），腔道内的通过时间、单一单位的非崩解制剂、应力，这些均需要考虑。不像上消化道，我们对于结肠的流体力学的理解是有限的（30）。相似的，尽管对体外释放介质的组成的研究有了进展(31)，但对肠道下段的缓冲能力和离子强度还需要进一步研究。这些参数对于缓释制剂处方中所用聚合物的影响经常是关键性的。体外释放试验是缓释制剂开发中最重要的试验，生物相关性试验是有效开发的先决条件。

有各种开发生物相关的释放试验方法：开发模拟生理条件的体外测试、开发模拟体内溶出结果的体外测试、数学模型模拟体外体内数据之间的关系、开发释放特性不受胃肠道条件影响的制剂。

实际应用

剂型因素和胃肠道生理因素之间复杂的相互作用，对药物的口服吸收和生物利用度有深远的影响。虽然通过体外溶出设备测试了许多制剂的溶出度，但它们并不总与临床作用相关。近年来，随着更先进的PBPK模型的发展，生物相关溶出方法和计算工具的改进使得在制剂开发期间对这些工具的使用得到了更多的

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